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药物性肝损伤(DILI)和药物性肝衰竭的发生率逐年上升[1]，越来越受到临床医师、监管部门和制药企业的重视。由于可导致严重不良反应，DILI是药物上市后再撤市的主要原因，给患者带来巨大伤害的同时也给社会带来巨大的经济损失。DILI是西方国家急性肝衰竭(ALF)的最常见原因，对乙酰氨基酚(APAP)相关的ALF疾病进展迅速，针对APAP过量所致ALF，多个国家已提议更改药物产品标签，有限地配制含APAP的麻醉性镇痛剂，以降低这种可预测的、剂量依赖的肝损伤和肝衰竭风险。APAP相关的ALF与特异质性DILI(iDILI)相关的ALF相比，自发存活概率较高。由于目前缺乏对宿主易感性和发病机制的深入了解，iDILI往往不可预测，由iDILI诱发的ALF患者初期难以确诊，自发恢复可能性极低，预后更为凶险，因此也成为多个国家紧急肝移植的主要适应证。鉴于处方药和非处方药的广泛使用，DILI已成为全球主要的健康问题之一，DILI相关的ALF真实发生率在全球被严重低估。迫切需要全面认识药物性肝衰竭的临床特征，寻求新的可靠诊断方法和有效的治疗策略。
1药物性肝衰竭的全球流行病学数据
根据美国急性肝衰竭研究小组(ALFSG)数据，APAP过量和iDILI是导致ALF最主要的两个原因，占所有ALF病例的50%以上，其中iDILI相关ALF占ALF病例的11%左右[2]。在英国，APAP是导致ALF的主要原因，占57%左右[3]。我国一项大规模回顾性研究[4]显示，在例DILI患者中，例(1.08%)进展为肝衰竭。西班牙的一项多中心回顾性研究发现17.2%的ALF病例与非APAP的药物特异质性有关；法国一项基于人群的大型研究数据显示补充剂和替代药物(CAM)所致ALF病例占21.1%[5-6]。药物性ALF约占儿童ALF的20%，儿童药物性ALF的最常见原因仍是APAP(占英、美两国儿童ALF的15%)，而其他药物如抗结核药和抗癫痫药占ALF的5%左右。儿童DILI的发病机制同样包括药物的直接肝毒性和特异质性反应[7]。
2药物性急性肝衰竭(DIALF)的定义及临床特征
ALF是以突然发生的凝血功能障碍和肝细胞损伤为表现的临床综合征，其特点是既往没有潜在慢性肝病的个体中肝功能迅速恶化，发生肝性脑病(HE)，并伴随其他器官功能障碍。仅出现凝血功能障碍或黄疸，但没有意识改变的患者则定义为急性肝损伤。重度急性肝损伤以肝损伤标志物(血清转氨酶升高)和肝功能受损(黄疸和INR＞1.5)为特点，常先于HE发生。HE的临床表现对于ALF的诊断至关重要，但精神改变最初可能很微弱，临床不易察觉，因此在出现HE的第一个迹象时必须强化筛查。对于重度急性肝损伤患者，应密切筛查HE的任何可能体征。
ALF最初由Trey和Davidson[8]在年定义为暴发性肝衰竭，是指一种潜在的严重肝损伤，在预先没有肝脏疾病的患者中出现首发症状，8周内出现HE。年，该综合征被重新定义，患者在出现黄疸后7d内发生HE称为超急性肝衰竭。患者在出现黄疸后8~28d出现HE称为ALF；出现黄疸5~12周内发生HE称为亚急性肝衰竭。HE发作前的病程超过28周被归类为慢性肝衰竭。国际肝脏学会小组将超急性肝衰竭定义为＜10d，将暴发性ALF定义为10~30d，将亚急性肝衰竭定义为5~24周[9]。
2.1APAP所致急性和超急性肝衰竭服用过量APAP的患者可发生意外的DIALF，当营养状况不佳，谷胱甘肽储备减少或过量饮酒诱导细胞色素P时，对APAP敏感性增加。其特征是血清转氨酶的极端升高(＞IU/L)和胆红素水平正常。代谢性酸中毒、血清乳酸升高、低血糖和急性肾损伤可能发生在临床演变的早期阶段。服用过量APAP的患者早期表现可能与代谢性酸中毒和乳酸升高有关，但转氨酶水平仅轻度升高，且凝血功能障碍也很轻微。这种临床综合征被认为是一种直接的药物作用，与功能性线粒体损伤有关，并随着APAP水平的下降而消退。这些患者应适当补充循环血容量和N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗，必要时需要肾脏替代疗法治疗酸中毒。如患者进展为快速的多器官功能衰竭和HE，可能会在数小时内从轻度1级昏迷发展到4级昏迷。有研究[10]发现，不符合急诊肝移植标准的患者预后良好，符合肝移植标准的患者在优质的重症监护辅助下存活率为20%~40%。
APAP所致的超急性肝衰竭多表现为严重的凝血功能障碍，血清转氨酶显著升高，伴随早期胆红素正常或仅中度升高。尽管有明显的肝外器官衰竭，但超急性肝衰竭患者仍有机会自发恢复[11]。
2.2非APAP所致ALFiDILI相关的ALF(iDIALF)临床特征不同于APAP相关的ALF。iDIALF发展更慢，可持续数天至数周，更常见的是轻度转氨酶升高和更明显的黄疸。保健品(HP)、膳食补充剂(DS)、传统中药(TCM)、天然药(NM)及其代谢产物及辅料(TCM-NM-HP-DS)或称为HDS(以下均简称HDS)导致的iDILI相关ALF患者从出现黄疸到HE的时间间隔会更长[12]。不到10%的iDILI患者会进展为ALF，但一旦进展为ALF，超过80%的患者会死亡或需要紧急肝移植[13]。iDIALF在老年患者中更常见，尤其是＞60岁的老年患者[2]。肝细胞损伤型DILI患者通常表现为ALF的临床病程，而胆汁淤积性DILI更可能导致亚急性病程。亚急性肝衰竭通常会出现血清转氨酶轻度升高、黄疸加深和轻中度的凝血功能障碍[14]，通常有脾肿大、腹水和肝体积缩小，一旦发生HE，这些患者自发存活的机会非常低。
违禁药物也是导致ALF的原因之一，以年轻人居多。导致ALF的违禁药物包括可卡因、安非他明类衍生物(摇头丸)和苯环利定。可卡因诱导的肝毒性通常表现为急性肝细胞损伤，类似于APAP诱导的肝毒性或缺血性肝炎。由于细胞色素P同工酶对可卡因代谢产物的直接肝毒性或与多器官衰竭或过高体温引起的肝缺血损伤，导致小叶中心坏死和脂肪变性。约50%的患者可自然恢复。摇头丸和苯环利定引起的ALF，除ALF本身的临床表现外，还经常表现为体温过高、低血压、横纹肌溶解、肾衰竭和弥散性血管内凝血[15]，临床医师在门急诊接诊该类患者时要注意甄别可能的违禁药物服用史。
伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状药疹综合征(DRESS)是一种非常罕见的药物超敏表现，表现为发热、嗜酸性粒细胞增多、明显皮疹和淋巴结肿大。含硫化物、部分抗惊厥药和抗微生物药常与DRESS有关。在DRESS患者发生ALF前，应考虑大剂量类固醇治疗。与ALF相关的药物尚有抗结核药(尤其是异烟肼)、抗生素(尤其是呋喃妥因和酮康唑)、抗癫痫药(尤其是苯妥英和丙戊酸盐)、非甾体类抗炎药和丙基硫氧嘧啶和双硫仑[2]。一些患者不会主诉摄入药物史，特别是违禁药物、中草药或营养保健品等。中草药或营养保健品在亚太地区运用尤为普遍[16]。临床医师应仔细询问服药史，尤其是过去6个月内服用的所有药物(处方药和非处方药)、HDS的情况以全面排除导致ALF的药物可能。
3药物性慢加急性肝衰竭(ACLF)的定义及临床特征
ACLF的定义于年由亚太肝病学会(APASL)首次提出，并于年和年再次更新[17]，APASL对ACLF的定义是在慢性肝脏疾病的基础上，出现急性肝损伤表现，黄疸(TBil＞5mg/dL)和凝血功能异常(INR＞1.5)，4周内出现腹水和/或HE[18]。既往肝病基础上的DILI定义为氨基转移酶水平升高≥基线水平2~3倍或胆红素水平＞基线水平2倍。药物暴露与ACLF(TBil＞5mg/dL和INR＞1.5以及腹水和/或HE)的近期发展存在很强的时间相关性则定义为药物相关的ACLF[19]。需说明的是，如何更加全面定义ACLF，全球学界至今尚未达成共识，甚至提出多达13种相关理论来描述该综合征[20]。
在已存在肝功能异常或有慢性肝病的患者中，服用药物更易发生DILI，例如非酒精性脂肪性肝病或酒精性肝病患者使用APAP(即使在治疗剂量下)后肝毒性风险增加[21]。APASL对ACLF的研究[18]发现，药物是导致ACLF发生的最常见原因。年，由29个国家组成的APASLACLF研究联盟在例ACLF患者前瞻性队列研究[19]中发现，例ACLF(10.5%)与药物有关，HDS(71.7%)是最常见的可疑药物，其次是抗结核药(27.3%)。在亚洲ACLF患者中，药物所致的ACLF90d总病死率(46.5%)高于非药物诱导的ACLF(38.8%)。TBil、INR、乳酸水平、HE及MELD评分是慢性肝病基础上发生药物相关ACLF死亡的可靠预测指标。
4药物性肝衰竭的诊断目前缺乏药物诱导肝衰竭特异诊断标志物，诊断仍然基于药物暴露与临床表现之间的时间关联、肝损伤模式与相关药物之间的因果关系以及其他原因的排除。RousselUclaf因果关系评估(RUCAM)量表是DILI因果关系评估中广泛使用的工具，能够对肝损伤的临床、生化、血清学和放射影像学特征进行评分，并给出反映相关药物可能性的总体评分来判断DILI的风险大小[22]。补充和替代药物包括中草药和保健品在内的药物在许多东方国家用于治疗各种疾病，包括中国、韩国、新加坡和印度等。这些药物的使用与肝损伤的因果关系评估存在困难，特别是当患者服用多种成分的产品时，诊断更具挑战。
肝活检不是诊断药物诱导肝衰竭的必要检查，如果有强烈的临床因果关系可确定肝衰竭的患者不需要常规进行肝活检。但是，如果怀疑自身免疫性肝炎、恶性肿瘤浸润或其他潜在的慢性肝病，在肝衰竭情况下，经临床医生充分评估肝穿刺的风险和获益后决定是否行经颈静脉肝活检。组织学上的肝损伤模式结合临床信息可能有助于识别病因。在iDILI相关的ALF中，某些组织学特征有助于判断预后。例如，广泛的肝细胞坏死、胆管反应、纤维化、微泡性脂肪变性、胆管胆汁淤积和门静脉病变已被证实与DILI发病6个月内的ALF、死亡或肝移植相关[23]。
5药物性肝衰竭的治疗
NAC已被证明在成人可安全、有效地治疗APAP相关ALF，即使在摄入APAP后超过48h或更长时间给药。NAC通过补给谷胱甘肽、增加携氧含量和抑制炎性细胞因子的产生而发挥作用[24]。然而，NAC在非APAP相关ALF中的获益仍存在争议。一项前瞻性研究[25]显示，在iDILI相关的ALF患者亚组中，使用NAC后病死率降低至28%，而对照组病死率为53%；但另一项前瞻性试验荟萃分析[26]显示非APAP相关ALF患者接受NAC治疗并未提高总生存率。由于NAC有较为明确的作用机制和安全性，临床上可考虑用于iDILI相关的ALF，但可能无法提高总生存率。皮质类固醇激素是否能治疗DILI也一直备受争议，目前无临床研究证实皮质类固醇激素对iDILI相关ALF有益。ALFSG登记的一项随机、双盲临床研究[27]显示，皮质类固醇并未改善DIALF患者的总体生存率和自发生存率。因此，不建议在iDILI相关ALF患者中使用皮质类固醇激素。
肝移植可使ALF病死率明显下降。尽管如此，有些患者在肝移植后仍有早期死亡或发生移植排斥反应的风险，尤其在移植后第1年。对器官共享联合网络数据库年—年的数据分析[28]表明，接受肝移植的DIALF患者中，APAP、抗结核药物、抗癫痫药、抗生素和其他药物的1年预估生存率分别为76%、82%、52%、82%和79%，成人和儿童存活率相似；抗癫痫药引起ALF患儿移植后病死率显著升高，可能与丙戊酸诱导高氨血症导致更严重的HE有关；抗癫痫药物所致ALF、需要高级别生命支持和血肌酐升高是移植前预测肝移植后死亡的独立危险因素。亲体肝移植可减少ALF患者肝源等待时间，且结果相似[29]。
6药物性肝衰竭的预后和临床预测模型APAP相关ALF的临床病程可在72h内自发恢复，或迅速演变为多器官衰竭和死亡[12]。而iDILI相关的ALF进展相对缓慢，但预后更差。由于特异质性药物反应导致ALF患者的自发生存率低，不进行肝移植的病死率为60%~80%。因此，iDILI相关的ALF患者比APAP相关ALF患者更可能得到肝移植机会。血清IL-17水平与HE严重程度相关，是非APAP相关ALF患者死亡或肝移植的独立预测因子[1]。笔者团队在年的DILI临床队列[30]中发现，IL-22与DILI患者转归明显相关，IL-22持续低水平表达的患者可导致病程迁延，甚至重症。
目前已开发多种预后评分系统来确定紧急肝移植的必要性。MELD评分是一种替代的预后评分系统，其在预测非APAPALF患者的病死率方面医院标准(KCC)评分，敏感度和特异度分别为76%和73%[31]；美国ALFSG也开发了相关的预后评分系统，通过结合HE程度、ALF病因、血管加压素的使用、血清胆红素和INR多个临床变量来预测21d的无移植存活率。ALFSG评分系统的受试者曲线下面积为0.，MELD评分0.，KCC标准为0.~0.，ALFSG预测能力似优于MELD评分和KCC标准[32]。西班牙DILI注册登记系统数据显示，AST＞17.3×ULN、TBil＞6.6×ULN和AST/ALT＞1.5能更精确地预测药物相关ALF的发生(特异度为82%，敏感度为80%)[33]。
与西方国家主要由APAP导致ALF不同，来自亚太地区的数据和我国的DILI流行病学调查显示，iDILI是亚太地区ALF的主要原因之一。iDILI不可预测，缺乏可供研究的动物模型，加之用药成分复杂，临床发现和诊断极为困难，使得iDILI相关的ALF发生率被严重低估。年7月我国已启动一项DILI真实世界研究，将有助于深入了解药物性肝衰竭的真实发病率，同时加强对药物代谢、肝脏再生和宿主特异质性的深入研究，将有助于了解药物相关的肝衰竭发病机制，为药物性肝衰竭提供新的诊断思路和治疗策略，提高临床救治率。
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